Sztokholm, 8.10.2007
Nagroda Nobla z medycyny
Amerykanie Mario R. Capecchi, Oliver Smithies oraz Brytyjczyk Sir Martin J. Evans otrzymali nagrodę Nobla za fundamentalne odkrycia umożliwiające modyfikacje genów myszy. Powszechnie stosowana procedura umożliwiła naukowcom zastosowanie myszy w badaniach chorób serca, cukrzycy, nowotworów, mukowiscydozy i wielu innych. Capecchi (70 lat), urodzony we Włoszech, pracuje na Uniwersytecie Utah w Salt lake City, Smithies (82 lata), urodzony w Wielkiej Brytanii, pracuje na Uniwersytecie North Karolina w Chapel Hill, Evans (66 lat), pracuje na Uniwersytecie Cardiff w Wali.
Komentarz prof. dr hab. Wiesława W. Jędrzejczaka z Kliniki Hematologii i Onkologii Akademii Medycznej w Warszawie.
Ogromna złożoność organizmów żywych, a zwłaszcza ssaków, do których zalicza się człowiek od początku sprawiała nauce wielkie trudności poznawcze. Trudno bowiem badać układ, w którym oddziałują jednocześnie tysiące cząsteczek regulowanych przez tysiące genów. Pewne wyłomy w tym chaosie tworzyły schorzenia określane jako „doświadczenia natury”. Są to bardzo rzadkie genetycznie uwarunkowane schorzenia, które polegają na mutacji jakiegoś genu. Po określeniu, który to jest gen z objawów choroby, która powstawała przez jego uszkodzenie można było wnioskować o tym jaką funkcję ma produkt tego genu u zdrowego osobnika.
Przykładowo, dla hematologa, jakim jest niżej podpisany takim kluczowym pytaniem jest zagadka powstawania szpiku. Jakie geny i jakie ich produkty są odpowiedzialne za to, że u człowieka jest szpik kostny? To oczywiście trudno badać u ludzi, ale istnieje zwierzę, które od człowieka różni się tylko 300 spośród 30,000 genów, jest łatwe i tanie w hodowli i jest to mysz.
W związku z tym, aby odpowiedzieć na pytanie, jak to jest u człowieka zwykle wystarczy odpowiedzieć, jak to jest u myszy? A jak na to odpowiadać? Należy znaleźć mysz, która posiada taką chorobę, że od urodzenia nie ma szpiku. Jeśli się mysz z taką chorobą znajdzie i następnie zidentyfikuje gen, którego mutacja spowodowała taką chorobę to jednocześnie odkryje się gen, którego produkt jest odpowiedzialny normalnie za powstawanie szpiku (a którego brak powoduje brak szpiku i tym samym chorobę). Otóż istnieje taka choroba i występuje zarówno u ludzi, jak i myszy i nazywa się osteopetrozą (proszę nie mylić z osteoporozą). Inaczej jest to choroba marmurowych kości. Okazało się, że może ona być spowodowana mutacją genu dla makrofagopoetyny, a jeśli tego czynnika wzrostu nie ma, to nie mogą powstać osteoklasty, a w następstwie nie mogą wykształcić się jamy szpikowe.
Takie podejście do rozwiązywania problemów wymaga jednak daleko idącej współpracy ze strony natury (gdyż mutacja musi się zdarzyć), a nadto, jakiś hodowca myszy musi wychwycić przypadkowe narodziny zmutowanej myszki i być w stanie taką myszkę hodować dalej. Ta bariera niesłychanie ograniczała rozwój nauki, gdyż jedynie dla kilkuset genów istniały zmutowane zwierzęta, a w dodatku w wielu przypadkach nie były to te geny, które najbardziej interesowały badaczy.
Tym niemniej ta strategia była jedyną możliwą aż do około 20 lat temu, kiedy tegoroczni laureaci Nagrody Nobla opracowali metody uzyskiwania takich zwierząt na zamówienie. Od tego czasu można uzyskiwać zwierzęta z zaburzeniem funkcji dowolnego genu i poprzez analizę objawów choroby oceniać jego normalną rolę i wreszcie można podejmować najrozmaitsze celowane próby lecznicze. Najpierw, jeden z Laureatów (Sir Martin Evans wraz Mattem Kaufmanem) opracował metodę uzyskiwania tzw. zarodkowych komórek macierzystych u myszy. Późniejsze opracowanie podobnej metody dla ludzi rozpoczęło trwające obecnie zarówno badania, jak i dyskusje etyczne dotyczące człowieka. Ale uzyskanie tego u myszy nie wzbudziło kontrowersji etycznych natomiast pozwoliło opracować metody swoistego wyłączania poszczególnych genów w tych komórkach. Nazywa się to inaczej nokautowaniem genów. Następnie, w oparciu o tak zmienione zarodkowe komórki macierzyste udało się uzyskiwać myszy ze znokautowanym genem określane skrótowo jako: „myszy znokautowane” po angielsku „knockout mice”. To zwielokrotniło możliwości badawcze i stało się już rutyną w opisie dowolnego genu opisywanie objawów, jakie powoduje jego zniszczenie. Powstał kierunek genetyki określany jako genetyka amputacyjna. Zanalizowano w ten sposób już tysiące genów i setki zjawisk biologicznych.
Kontynuując opowieść o osteopetrozie, gdzie wspomniane wcześniej odkrycie było dziełem niżej podpisanego i zostało wyróżnione Nagrodą Fundacji na rzecz Nauki Polskiej klasyczna metoda tj. poszukiwanie naturalnie występujących schorzeń pozwoliła zidentyfikować jeszcze trzy mutacje u myszy, czyli dodatkowo 3 geny kluczowe dla powstawania szpiku. Zastosowanie metod opracowanych przez tegorocznych Noblistów pozwoliło do tej liczby dodać do tej pory jeszcze 30 genów i zbliżyć się do zamknięcia tej listy. Bez niego, odkrywanie tych 30 genów zajęłoby zapewne kilkaset lat. Ten przykład, a także wiele innych pokazuje, jak bardzo metoda „nokautowania myszy” przyspieszyła rozwój nauki. Gdyż została ona zastosowana do każdego rodzaju genów, do każdego narządu i do każdego problemu.
Spowodowała, że tak, jak wcześniej poszukiwanie metod leczenia tych chorób opierało się na badaniu na oślep każdej substancji, która była pod ręką, tak po tym odkryciu możliwe stało się poszukiwanie celowane, poszukiwanie antidotum na konkretny defekt i precyzyjne monitorowanie skutków jego działania. Sam wspomniany Martin Evans wykorzystuje ją do opracowywania metod leczenia zwłóknienia torbielowatego, drugi laureat Mario Capecchi do badania, jakie geny odpowiadają za powstawanie organizmu w określonym kształcie i wielkości, a trzeci Oliver Smithies do badania nadciśnienia i hemoglobinopatii i są to tylko przykłady ich ogromnego wkładu do światowej nauki.